2023年3月8日，海和药物 1 类新药谷美替尼获得国家药监局批准上市。这是国内第2款上市的 MET 抑制剂，用于 MET 外显子 14 跳变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），此前该药申报上市之时，曾被CDE纳入突破性治疗品种，且纳入优先审评。
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。由MET基因编码的蛋白为c-MET，c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体。c-MET通路正常表达促进组织分化和修复，异常表达促进肿瘤细胞增殖和转移。
MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。c-MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET外显子14跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达。
MET扩增或过表达不仅可在未经过治疗的患者中出现，亦是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用EGFR TKI治疗后获得性耐药的主要机制之一。MET扩增在胃癌中的发生率约为8%。MET 14号外显子跳跃突变是肺癌患者的一种基因突变类型，在我国大约有2-3%的非小细胞肺癌患者会出现此突变，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET异常通常对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。
赛沃替尼和谷美替尼的上市，为MET异常患者带来希望！
除谷美替尼外，目前全球范围有已有3款针对 MET ex14（MET14 外显子）跳跃突变小分子抑制剂获批上市，分别是默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼，以及和黄医药的赛沃替尼，均针对 NSCLC 患者，其中特泊替尼和卡马替尼国内暂未上市，赛沃替尼于2023年3月1日正式纳入国家医保目录。
赛沃替尼优异的疗效数据，填补了国内 MET 抑制剂巨大空白！
赛沃替尼获批上市是基于一项单臂Ⅱ期临床研究结果。该研究共纳入70例携带MET 14外显子跳跃突变的国内NSCLC患者，其中，60%的患者既往接受过治疗，24.3%的患者伴脑转移，57%的患者合并淋巴结转移，患者总体基线水平较差。研究结果显示，经赛沃替尼治疗后客观缓解率（ORR）达49.2%，疾病控制率（DCR）达93.4%，中位缓解持续时间（DoR）为9.6个月。亚组分析结果显示，初治患者ORR为54.2%，中位DoR为6.8个月，经治患者ORR为46%，中位DoR尚未达到。
赛沃替尼联合奥希替尼有望克服EGFR-TKI耐药难题
TATTON研究是一项在超过220名接受过任何EGFR TKI治疗的伴有MET扩增的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中开展的全球探索性研究。其研究结果已于《柳叶刀·肿瘤学》上发表，最终分析结果于世界肺癌大会上发布。在接受第一代或第二代EGFR TKI治疗后疾病进展的三个患者队列中，接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗ORR为64.7-66.7%，中位PFS为9.0-11.1个月。在接受第三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者队列中，ORR为33.3%（95% CI 22.4-45.7），中位PFS为5.5个月（95% CI 4.1-7.7）。该联合疗法展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及安全可控的不良反应。
谷美替尼是一款口服的强效、高选择性小分子 MET 抑制剂，其全球关键 II 期 GLORY 研究研究结果表明，在治疗携带 MET14 外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为 60.9%，初治人群 ORR 更是高，达到了 66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为 8.2 个月，并且对脑转移患者有效。
除赛沃替尼和谷美替尼，国内还有多款MET抑制剂在临床试验阶段，如伯瑞替尼、GST-HG161等等，均表现出较好的疗效和可控的安全性。
随着MET靶向药物的研发深入，研发管线布局越来越广泛，除小分子抑制剂外，单抗、双抗、ADC药物不断涌现。
目前，基于前期优异的临床数据，已有1款EGFR/c-MET双抗Amivantamab获美国 FDA 加速批准上市，用于经治的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC，在国内也曾获得 CDE 授予的突破性疗法资格。
2021 WCLC大会上公布了 Amivantamab 的 CHRYSALIS 研究数据。经初步评估，Amivantamab 在 14 例可评估疗效的 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 中的ORR为 64%，先前接受 MET 靶向治疗的患者也有疗效。确认的中位客观缓解时间为 4.1 个月。
另外，EMB-01 、 MCLA-129等多款MET双抗药物正在开展I/II期临床试验阶段，不止在非小细胞肺癌领域，治疗胃癌、结直肠癌也表现出初步疗效和良好的安全性。
MET ADC目前大都处于早期阶段，据统计，全球共有 15 款 Met ADC 在研，虽有 9 款进入临床阶段，但大多处于 I 期阶段，其中艾伯维的 Telisotuzumab Vedotin是进展最快的，目前已进入 III 期临床阶段，获得美国FDA授予的突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。
2022年ASCO大会最新数据，Telisotuzumab vedotin 单药治疗经治的c-MET 过表达的晚期非小细胞肺癌患者表现出较好的疗效。共评估了122例患者的ORR，其中EGFR野生型非鳞癌过表达组ORR为36.5%（19/52）,高度c-MET过表达组ORR为52.2%（12/23），中度c-MET过表达组ORR为24.1%（7/29）。EGFR突变型则稍显逊色，非鳞癌组ORR为11.6%，鳞癌组ORR为11.1%。
Telisotuzumab vedotin 在既往治疗无效的c-MET过表达的EGFR野生型非鳞非小细胞癌患者中表现出了值得期待的疗效，这项研究结果也让其获得了突破性疗法的认定。
随着对肿瘤驱动基因和耐药机制的研究深入，相信在不久的将来，MET异常的多种实体瘤的治疗将不断取得新进展，MET异常的患者将会获得更好的疗效和长期的生存，期待更多MET靶向药物获批上市！
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