患者

　　医生，听说PD-1类药物不错，我想试一下，想问下疗效怎么样?

　　患者

　　医生，我是一名胃癌患者，用PD-1或PD-L1抗体药物前要不要做基因检测?

　　家属

　　医生，有没有什么指标可以预测PD-1单抗的疗效?

　　面对价格不菲的PD-1/PD-L1抗体药物和抗肿瘤治疗过程中每况愈下的身体状态，PD-1/PD-L1免疫疗法的疗效成为了患者最关心的问题。

　　毫无疑问，PD-1/PD-L1免疫疗法在抗肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而，PD-1/PD-L1单抗在消化道肿瘤中总体有效率仅为10%-30%。

　　让PD-1/PD-L1抗体药物疗效发挥到极致成为了每个临床工作者和患者追求的目标。

　　越来越多的临床数据显示不同组织病理学和生物学特征的消化道肿瘤对免疫疗法的应答不同，这就要求针对不同的患者需要制定个性化的精准治疗方案。

　　因此，治疗前生物标志物的检测尤为重要。

　　PD-L1表达

　　多项研究表明，无论是PD-1/PD-L1抗体单药治疗还是免疫联合一线治疗，其疗效与PD-L1的表达水平均有密切的关系。

　　帕博利珠单抗(K药)治疗食管癌中的亚组结果显示，PD-L1 CPS≥10的患者中帕博利珠单抗组总生存期(OS)显著优于化疗组(9.3个月 vs 6.7个月)，死亡风险降低31%。客观缓解率(ORR)较化疗组提高了近4倍(21.5% vs 6.1%)。

　　帕博利珠单抗联合顺铂和氟尿嘧啶用于初治的HER2无过表达的晚期GC/GEJC患者，总体ORR为60%，PD-L1表达阳性患者ORR为73.3%。

　　虽然目前的临床数据显示，PD-L1表达高的患者使用PD-1 /PD-L1抗体药物临床获益更明显，但PD-L1低表达患者同样可以获益，PD-L1作为预测疗效的指标仍饱受争议。

　　错配修复缺陷/高微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)

　　错配修复功能缺陷(dMMR)与微卫星高度不稳定(MSI-H)是两种不同的检测指标但具有相似的临床指导意义，均与肿瘤的发生发展有着密切的关系。

　　2017年，美国FDA批准K药用于治疗所有的dMMR或MSI-H的实体瘤患者，肯定了dMMR/MSI-H作为生物标志物的地位。

　　dMMR或MSI-H的结直肠癌患者接受K药治疗后疾病控制率(DCR)为89%，客观缓解率(ORR)为50%。

　　但在所有的胃肠道癌患者中，仅有5%-10%为dMMR或MSI-H。

　　新血清预测指标

　　2019年7月，JAMA Network发表了一篇血清标志物预测免疫检查点抑制剂在转移性胃肠癌中疗效的文章，筛共选出了与PD-1/PD-L1免疫疗法疗效相关性极高的5种血清检测指标，包括单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、白细胞抑制因子(LIF)、CD152、白细胞1受体拮抗剂(IL-1RA)、脑源性神经营养因子(BNDF)，预测效果似乎比TMB或者PD-L1更具有说服力。

　　该研究在北大肿瘤医院开展，从2015年8月至2017年7月在胃肠道肿瘤科就诊的1832例患者中筛选出56例接受了免疫检查点抑制剂治疗且血清样本检测符合要求的患者。血清样本取自免疫治疗前和治疗后2-3周。

　　筛选的56例转移性胃肠道肿瘤患者，使用PD-1/PD-L1抗体药物治疗的总体客观缓解率(ORR)为26.8%，疾病控制率(DCR)为46.4%。

　　血清指标或可提示疾病超进展(HPD)

　　56例患者在使用PD-1/PD-L1抗体药物治疗过程中有5例发生疾病超进展(HPD)，检测血清学指标发现，5例超进展患者的MCP-1基线水平明显低于未发生超进展的患者(53.4pg/ml vs 106.4 pg/ml，cutoff值为72.78pg/ml)，并且5例HPD患者LIF水平较高，均≥31.81pg/ml，CD152水平较低，均≤13.28pg/ml。

　　因此，患者在使用免疫疗法治疗前，可以检测血清MCP-1(<72.78pg/ml)、LIF(≥31.81pg/ml)、CD152(≤13.28pg/ml)来判断是否可能发生HPD。

　　与未发生HPD的患者相比，HPD患者的中位无进展生存期(mPFS，1.4个月 vs 4.2个月)和总生存期(OS，3.6个月 vs 11.4个月)明显减少。

　　血清指标或提示是否获益

　　对MCP-1基线水平≥72.78pg/ml的未发生HPD的患者进一步分析发现，对PD-1/PD-L1免疫疗法产生应答的食管鳞癌患者(共13例患者，4例应答，9例无应答)IL-1RA水平全部低于基线水平(降低14.38%以上)，而无应答者则全部高于基线水平，其中，4例应答患者有3例PD-L1表达阳性，9例无应答患者有8例同样PD-L1表达阳性。

　　结直肠癌患者与食管鳞癌患者所得结论一致。

　　胃癌患者则对这一指标不敏感。14例胃癌患者，其中有6例对免疫疗法有应答，8例无应答。应答的患者BNDF水平较基线水平全部升高，而无应答者的BNDF水平则有7例降低。6例应答患者有1例属于dMMR/MSI-H患者，4例PD-L1表达阳性患者，8例无应答的患者有3例属于dMMR/MSI-H患者，2例PD-L1表达阳性患者。

　　食管鳞癌和结直肠癌患者可根据免疫治疗前的血清学指标MCP-1基线水平和治疗2-3周后LI-1RA水平来判断是否属于应用免疫疗法取得临床获益的“幸运儿”，胃癌患者则可以MCP-1基线水平和治疗2-3周后BNDF水平来判断PD-1/PD-L1抗体药物是否起效。

　　这些指标来源于临床数据，并非金标准，具体用药需要根据患者的实际情况综合判断。

　　如今，肿瘤患者个性化精准治疗是大势所趋，“盲试”显然已无立足之地。消化道肿瘤患者可进行相应的基因检测和血清学指标检测，初步预测是否能取得临床获益。

　　对于基因检测结果或者血清学指标结果没有明确指示在PD-1/PD-L1抗体治疗中获益大或者没有进行基因检测的患者，参加PD-1/PD-L1抗体联合化疗的临床试验也是不错的选择。

　　目前PD-1联合标准治疗一线用于胃癌、食管癌的多项临床试验都在进行临床招募，患者皆可报名参加。

　　*声明：本文旨在科普肿瘤医学和新药进展，任何重大医疗决策请前往正规医疗机构就诊。

　　目前多项靶向及PD-1/PD-L1抑制剂药物临床试验正在进行肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、前列腺癌，淋巴瘤，肉瘤等等实体瘤/淋巴瘤患者招募，临床招募微信：17811898853