首款CLDN18.2靶向药Zolbetuximab，CDE已于2023年8月纳入新药上市审评。另有4款国产CLDN18.2靶向药物正在启动III期研究，给晚期胃癌患者提供新的选择，带来更多获益。
前不久，国家癌症中心发布了2022年全国癌症报告，胃癌每年新发35.87万人，为全国发病率第五位，死亡人口总数第三位的高致死率恶性肿瘤。由于早期胃癌患者常无特异的症状，患者较难自查，约80%的患者确诊时已是进展期。
目前，针对HER2阴性的胃癌患者，晚期一线常规的标准治疗方案以免疫联合化疗或两药/三药化疗为主。晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫治疗在整体人群中疗效有待提升，晚期治疗仍有很大未被满足的临床需求。
随着精准医学的发展，虽然晚期胃癌形成了以HER2、PD-L1以及dMMR/MSI-H为Biomarker用于指导治疗决策的临床路径，但是，从阳性率角度看，HER2阳性、PD-L1 CPS ≥5或dMMR/MSI-H的患者人群比例非常有限，大多数胃癌患者仍缺乏具有针对性的疗法，因此需要更多Biomarker来筛选获益人群、避免无效治疗。
CLDN18.2是一种在正常胃细胞中发现的跨膜蛋白，是控制细胞间分子流动的上皮和内皮紧密连接的主要成分，在多种肿瘤组织中高度表达。CLDN18.2在胃癌的阳性率高达60%-80%，因而成为研究人员开发胃癌新型疗法的热门靶点之一。
目前，CLDN18.2赛道领跑者是安斯泰来的Zolbetuximab，NMPA药品评审中心（CDE）已于2023年8月受理Zolbetuximab的生物制品上市许可申请，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。
截至2024年2月，国内针对胃癌靶向CLDN18.2已进入III期的新药共有4款，包括1款ADC和3款单抗，既往数据表现出较好的疗效和稳定可控的安全性，给患者带来新的选择。现汇总这4款药物最新临床进展，期待更多患者获益。
ORR达54.8%！TST001带来新的治疗选择！
TST001是第二代靶向CLDN18.2的人源化抗体，具有改善的CLDN18.2结合亲和力和增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
2023年10月4日，创胜集团宣布FDA已批准开展TST001联合纳武利尤单抗及化疗作为HER2阴性、CLDN18.2表达局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者一线治疗的TranStar 301全球III期关键性试验。
在2023年ESMO大会上创胜公布了Transtar102研究C队列TST001联合CAPOX一线治疗晚期G/GEJ的安全性和有效性数据。该研究共有49例患者入组并接受疗效扩展队列6mg/kg Q3W的TST001联合CAPOX治疗。
截至报告日期，49例患者的中位随访时间为11.3个月，最长治疗持续时间超过1.5年。在这49例患者中，有28例患者出现部分缓解，23例患者确认缓解（54.8%，23/42），中位缓解持续时间（DoR）为12.7 个月，估计的中位无进展生存期（PFS）为14个月，49例患者中有20例出现疾病进展或死亡。由于事件数量有限，中位总生存期（mOS）尚未达到，C队列（64例患者，所有剂量）的12个月生存率为88.9%（95% CI：74.2, 95.4）。
ORR为80.0%！ASKB589 III期研究已完成中国首例患者给药
ASKB589注射液是奥赛康自主研发的ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体。
奥赛康于2024年1月注册了ASKB589+替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期胃癌的III期临床试验。该项目计划入组780例晚期复发性或转移性胃癌患者，对照组为一线标准治疗方案：替雷利珠单抗+化疗，主要终点为PFS，次要终点为OS。
奥赛康于2024年1月在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(2024 ASCO GI)上，首次公布ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂在晚期胃癌一线治疗中的最新研究成果。剂量扩展研究中，45例有可测量病灶、至少有过一次治疗后肿瘤评估且CLDN18.2阳性中高表达(>40%&2+/3+)的G/GEJ腺癌受试者接受了6mg/kg ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂治疗，经研究者评价的肿瘤客观缓解率(ORR)为80.0%，疾病控制率(DCR)为100%，其中肿瘤部分缓解(PR)为36例，疾病稳定(SD)为9例。
ORR高达71.4%！M108治疗CLDN18.2中高表达患者疗效显著
FG-M108（以下简称M108）是由明济生物自主研发的针对消化道肿瘤的靶向CLDN18.2单抗注射液，具有高度选择性和增强型ADCC作用。
2023年12月明济生物注册了M108的III期FG-M108-04研究，该III期临床评估M108联合CAPOX针对CLDN18.2阳性、HER2阴性、PD-L1低表达（CPS＜5）的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌患者一线治疗的疗效和安全性。
明济生物于2023年9月公布了M108的最新数据：截止至2023年9月7日，共有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的50例CLDN18.2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌患者接受了300mg/m²的M108联合CAPOX方案治疗。研究结果显示，CLDN18.2阳性的所有患者客观缓解率（ORR）为66%，疾病控制率（DCR）为98%，其中CLDN18.2中高表达的35例患者ORR为71.4%。CLDN18.2中高表达患者的疾病进展率明显低于CLDN18.2低表达患者，治疗持续时间也明显较长，最长治疗时间已达到10个月。
国内第一个进入III期研究阶段的CLDN18.2 ADC药物
IBI343是信达生物自主研发的重组人源抗CLDN18.2 ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应。
IBI343将于2024年3月启动III期研究G-HOPE-001，研究方案：IBI343单药对比单药化疗方案：伊立替康 or 紫杉醇，主要终点：mPFS和mOS双终点。目前针对胃癌适应症，暂未有公开的具体临床数据。
CLDN18.2在胃癌中的高阳性率以及目前的临床结果令人振奋，相信会有越来越多的CLDN18.2靶向药物获批上市，CLDN18.2靶向药物的研发成功或将改写晚期胃癌治疗的格局。现阶段，患者可以通过参加相关临床试验提前确认CLDN18.2状态，尽早用上此类新型靶向药物。
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