目前，全球ADC新药临床试验开展的如火如荼，百余种ADC药物的临床研究正在开展中。HER2是ADC药物研究最多的靶点，目前全球已上市的HER2 ADC药物已经有3款：恩美曲妥珠单抗（T-DM1），维迪西妥单抗（RC48）和Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd ，此前称为DS-8201）。
编码人表皮生长因子受体2（HER2）的基因ERBB2位于17q21染色体，HER2作为一种致癌基因，其扩增导致一种跨膜受体激酶HER2蛋白的过表达。这种异常表达导致了下游信号通路的级联结构性激活，从而促进肿瘤细胞不受控制的增殖。HER2阳性乳腺癌是一种快速生长的浸润性乳腺癌，其很可能从乳腺扩散转移到身体的其他部位，临床占比20%左右。HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。
抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。抗癌明星药DS-8201也在ASCO大会上大放异彩，治疗HER2低表达乳腺癌取得显著疗效，将疾病进展或死亡风险降低50%！这一振奋人心的研究赢得现场观众的热烈掌声和欢呼声，也使得ADC药物的研发热度提升。
图1. HER2作为乳腺癌治疗的生物标志物和靶点的发展史
DS-8201治疗HER2阳性乳腺癌，PFS达25.1个月
DS-8201获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌后线治疗是基于DESTINY-Breast01研究。
DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。
共有524 名参与者以 1:1 的比例随机分为试验组DS-8201治疗组和对照组T-DM1治疗组。DS-8201组的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 组的中位随访时间为 15.3 个月。DS-8201 组23.8%的患者有脑转移，而 T-DM1 组的患者为 19.8%。
图2. DS-8201的中位PFS
研究数据显示，研究者评估的DS-8201的中位PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS-8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35）
DS-8201确认的ORR为79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 为 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < 0.0001）。
MRG002治疗HER2低表达乳腺癌，DCR超70%
这是一项MRG002治疗HER低表达的复发或转移性乳腺癌的多中心、开放标签、单臂 II 期临床研究，HER2 低表达由中心实验室确定，必须是免疫组织化学 (IHC)1+ 或 2+/ISH-。
共有 56 名 HER2低表达乳腺癌患者入组，49 名可评估患者的 ORR 和 DCR分别为 34.7% 和 75.5%。亚组分析表明，在可评估的内脏转移患者中，ORR为39.5%（15/38），DCR为76.3%（29/38）。尽管只有 8 名 HR 受试者，但在接受 ≥2 线治疗后的三阴性 BC 患者中，ORR 为37.5%， DCR 为62.5% 。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1 级或 2 级。≥3级TRAE（≥10%）是中性粒细胞计数减少（14.3%）。
MRG002在 HER2低表达的乳腺癌患者中显示出良好的疗效和良好的耐受性。进一步的评估正在进行中。
SHR-A1811 ORR达81.5%，疗效显著安全性更优！
SHR-A1811是由恒瑞医药自主研发HER2 ADC，它是由曲妥珠单抗、一种稳定的可切割连接体和一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（SHR9265）组成。其可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。
Ⅰ期纳入统计的250名患者中，总客观缓解率（ORR）为61.6% (154/250，95% CI 55.3-67.7)。针对HER2阳性乳腺癌后线治疗，ORR为81.5% (88/108，95% CI 72.9-88.3)；针对HER2低表达乳腺癌后线治疗，ORR为55.8%（43/77, 95% CI 44.1-67.2)。
图3. SHR-A1811 ORR亚组分析数据
安全性方面，SHR-A1811的间质性肺炎（ILD）发生率为3.2%，远小于DS 8201临床DESTINY-Breast01中的13.6%和DESTINY-Breast03中的10.5%，这是SHR-A1811很大的亮点。其他相关的血液毒性没有太大变化。由于最严重的不良反应发生率降低，SHR-A1811患者平均用药时间窗口拉长，同时有效性在HER2低表达乳腺癌和NSCLC展现了一定的潜力。
HER2 作为致癌基因、生物标志物和癌症治疗靶标，已为肿瘤患者的生存率提高做出突出贡献。这一成功源于 HER2 受体对 HER2 靶向治疗的积极应答，即使在多线治疗后仍能表现出临床应答。同时，对于HER2耐药机制的不断探索和发现为寻找新靶点，尝试新的药物机制提供了线索，为治愈 HER2阳性癌症提供了可能。不断创新完善的药物结构，如 ADC 和双特异性抗体，将持续为提高HER2阳性靶向治疗的安全性和有效性带来可能性。基于过去在 HER2 靶向治疗方面取得的成就，和现在进行中的HER2阳性乳腺癌临床试验，坚信更创新的概念和应用必将在未来带来持续的突破。
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