肝癌的治疗方法：生存时间不断突破!肝癌的救命靶向免疫药物盘点!

　　肝癌乃“癌症之王”，是全球第2大肿瘤死亡原因，每年肝癌死亡患者约75万例;全球每年新确诊的肝癌患者约78万例， 其中80%新发于亚洲国家。肝细胞癌约占原发性肝癌的85%~90%。早期肝细胞癌的治疗方法较多，但对于不可手术切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，医疗需求远未得到满足。

　　肝癌的治疗，近几年有显著进步。肝癌靶向治疗与免疫治疗，都是肝癌治疗的先进而有效的方法。随着靶向治疗及免疫治疗的兴起，肝癌治疗正迈向精准化时代。

　　靶向药物

　　从2017年开始，在全球范围内，陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市，用于肝癌的一线或者二线治疗，其中仑伐替尼和瑞戈非尼已经在国内获批上市。

　　索拉菲尼：霸屏肝癌药物治疗十余年

　　2007年，索拉非尼被确立为晚期肝癌的一线标准治疗。Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期(mOS)(10.7个月vs 7.9个月)、提高1年总生存率(44% vs 33%)以及疾病控制率(DCR)(43% vs 32%)。

　　仑伐替尼：打破一线治疗的僵局

　　仑伐替尼，俗称乐伐替尼或者E7080，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂。它的出现，彻底改变了肝癌一线治疗缺医少药的尴尬局面，为肝癌患者提供了更优的选择。

　　全球多中心的大型三期临床数据显示：相比于老药索拉非尼，仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6% VS 12.4%)，无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月)。基于该临床数据，2018年8月，美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。

　　更值得一提的是，针对中国肝癌患者(乙肝病毒感染多)，仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月，成为了为中国肝癌患者“定制的”抗癌药。因此，2018年9月，中国药品监督管理局(NMPA)批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。

　　瑞戈非尼/卡博替尼/雷莫芦单抗：二线靶向药物

　　瑞戈非尼：填补肝癌二线系统性治疗的空白

　　2017年，CFDA批准瑞戈非尼用于二线治疗索拉非尼治疗失败的肝癌。

　　RESORCE研究结果显示，瑞戈非尼可显著延长患者的OS(10.6个月 vs 7.8个月)，ORR为10.6%，DCR可达65%。

　　卡博替尼：传说中的“184”

　　2018年，卡博替尼获得美国国立综合癌症网络(NCCN)肝胆肿瘤指南的推荐，用于索拉非尼治疗失败肝癌患者的二线治疗。

　　ASCO-GI报道的临床数据表明，卡博替尼组相比安慰剂能为患者带来更长的mOS(10.2个月vs 8.0个月)和mPFS(5.2个月vs 1.9个月)。

　　雷莫芦单抗

　　2019年5月，美国FDA批准雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗失败且甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml的HCC患者。REACH-2试验结果显示，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗治疗组mOS更长(8.5个月 vs 7.3个月)、ORR更高(4.6% vs 1.1%)、DCR更高(59.9% vs 38.9%)。

　　免疫治疗药物

　　最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗。相比于传统疗法，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐药，有治愈的希望。

　　在肝癌治疗领域，PD-1/PD-L1抗体也展示了优异的疗效，其中PD-1抗体Opdivo和Keytruda已经被FDA批准用于肝癌的二线治疗，而PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗有望冲击一线治疗。

　　O药K药：接连获批肝癌二线治疗

　　2017年FDA批准纳武单抗用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。Check-mate 040试验ORR为22%，DCR可达64%。

　　2018年FDA批准帕博利珠单抗同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有17%有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，ORR为16%。

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　　靶向+PD-1联合药物

　　靶向治疗联合PD-1/PD-L1抗体药物，在肺癌领域更是联合化疗获批了一线治疗的适应症， PD-1抗体联合仑伐替尼已经获得了FDA对肾癌和子宫内膜癌一线治疗的突破性地位认可。目前PD-1联合靶向在肝癌中的治疗也在进行一线治疗方案的临床试验。

　　K药联合仑伐替尼

　　2019年AACR大会上更新了帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合仑伐替尼(Lenvatinib)治疗肝癌的研究结果，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　该项方案在2018年试验阶段有效率为66.7%，疾病控制率达到了惊人的100%。

　　该项方案在2018年试验阶段有效率为66.7%，疾病控制率达到了惊人的100%。这项结果显示了免疫联合靶向药疗法在肝癌治疗上的光明前景，有望成为肝癌新一线治疗方案。

　　双免疫联合

　　2018年7月，基于优异的临床数据，美国FDA已经授予罗氏的PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗的突破性药物认定，这一联合方案在晚期肝癌患者一线治疗的有效率达到65%(23位患者可评估)。

　　2018年10月，罗氏更新了该临床试验数据，该联合方案的有效率为32%(73位患者评估)，疾病控制率为77%。目前，罗氏正在积极开展Tecentriq+贝伐 VS 索拉非尼的三期临床试验。

　　肝癌对系统性化疗不敏感，靶向和免疫治疗药物的研发和上市使得肝癌系统性治疗不断突破和发展，极大延长不可手术的肝癌患者的临床生存时间，目前靶向序贯靶向/免疫，晚期肝癌患者中位总生存时间已经长达26个月以上(具体临床数据参考之前发文：肝癌应该首选PD-1联合靶向?还是应该先靶向后免疫?);期待免疫联合治疗一线临床数据和新的靶向药物带来的更大的突破。

　　短短两年时间，肝癌新药如同春笋般涌现，让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心，肝癌治愈的未来已经可期，期待更多肝癌新药的到来!