PD-1/PD-L1类药物治疗胃癌的困境和出路

　　中国是“胃癌大国”，全球胃癌患者有近一半在中国。对于术后复发的局部晚期或转移性胃癌的治疗，单药化疗药物、靶向药物有效率都不高，晚期胃癌的治疗仍面临很多局限性。

　　随着免疫治疗在多个癌种中取得巨大成功，已有数种抗PD-1/PD-L1治疗药物在多种恶性肿瘤的治疗中取得了一定的适应症。近三年，免疫治疗在胃癌中也取得了重要的进展。

　　一直以来，晚期胃癌的末线治疗始终缺乏有效的方案，PD-1单抗在胃癌三线临床试验中显示出的有效性和安全性已为胃癌治疗带来突破性进展。目前，多个PD-1药物已被国内外指南推荐用于晚期胃癌三线治疗。

　　晚期胃癌治疗新希望的同时，也看到了其有效率和高额费用造成的较低经济效益比，但是免疫治疗不会就此止步，胃癌免疫治疗发展在现实世界的应用依旧面临着一些局限，这使得研发者的目光聚焦在以下两个方面：

　　尽可能地提高免疫治疗的疗效，寻找最合适的联合治疗策略;

　　考虑到胃癌的每一种分型人群数量都较小，免疫治疗研究致力于找到更为精准的获益人群筛选标准;

　　免疫+化疗：数据喜人，未来可期

　　对于HER2阴性的胃癌患者，目前的一线治疗选择只有化疗，可用药物的疗效非常有限，患者亟需更加安全有效的治疗手段。当前，多项一线免疫联合化疗的研究正在如火如荼进行中，将为一线胃癌免疫治疗提供众多临床证据。

　　例如，ATTRACTION-4研究Part I(II期)结果显示，纳武利尤单抗联合SOX、纳武利尤单抗联合XELOX一线治疗手术无法切除，进展期或复发胃/胃食管结合部癌的ORR分别为57.1%和76.5%，两个方案的耐受性均良好。目前ATTRACTION-4已经进行到Part II(III期)阶段，将对免疫与化疗联合方案与单用化疗进行头对头比较研究。

　　国产PD-1也在胃癌一线治疗中展开了多项临床研究，早期临床也得到了不俗的效果：信迪利单抗联合化疗XELOX一线治疗，客观缓解率为85%。

　　该试验共纳入20例不能切除的局部晚期或转移性GC/GEJC患者，这些患者均未出现HER2扩增。试验结果显示，入组的20例患者，ORR为85%，DCR为100%，完全缓解率为10%。

　　信迪利单抗联合XELOX一线治疗GC/GEJC表现出不错的疗效，而且耐受性好，不良反应可控，目前该方案的III期临床也正在国内进行，有望冲击晚期胃癌一线治疗，使患者获益更大。

　　关于未来一线免疫联合化疗，还有很多未知的问题需要探索，而吸取既往经验，及时总结研究策略，是当下最为重要的工作。

　　利用生物标志物“找对人”，让治疗更加“量体裁衣”

　　目前，胃癌的免疫治疗在生物标志物选择上，并非完全没有参考。2019版《CSCO 胃癌诊疗指南》在生物标志物检测的推荐上，建议拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，应评估EB病毒感染(EBV)状态以及微卫星不稳定(MSI)状态，同时检测胃癌组织中PD-1/PD-L1表达状态(均为Ⅱ级推荐，2A类证据)。

　　MSI-H/dMMR表达已被证明是有效的预测标志物，但这类人群在胃癌患者中占比仅6%左右。此外，EBV+患者大多伴随PD-L1高表达，对免疫治疗的响应较好，所占人群也较低。再之，尽管PD-L1表达是其他瘤种免疫治疗的重要参考因素，但在胃癌领域，它尚不能非常理想地将有效和无效的患者区别开来。

　　或许，对胃癌来说，单个指标能够确定的获益人群占比将一直偏低，作用不会特别显著;那么实际应用中，多指标、多维度地综合评价免疫药物的疗效也许是实现胃癌精准免疫治疗的有效举措。

　　PD-1抗体类药物在胃癌中的研究方向集中在：

　　(1)联合治疗：由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向中获益的胃癌患者有限。合理的联合治疗可克服抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向治疗耐药的问题。胃癌是免疫原性相对较弱的肿瘤，通过各种治疗手段改善肿瘤的免疫微环境，同时联合免疫靶向治疗是比较理想的治疗模式。

　　(2)进一步关注目标人群的筛选，生物标志物，如PD-L1表达，MSI-H，TMB，EB病毒等;

　　(3)在积极期待免疫靶向治疗改善胃癌治疗现状的同时，也应该关注随之而来的各种问题和挑战，包括原发及继发性耐药的研究、如何预测和处理特殊和严重的毒副反应、如何更好地评价免疫靶向治疗的疗效、如何确定免疫靶向治疗的最佳用药时长和剂量、如何鉴别和处理快速进展模式等等。

　　(4)从胃癌的后线治疗开始切入，并尝试加入胃癌治疗的各个方面，包括一线、维持、新辅助、以及辅助治疗。

　　文章来源：ai帮帮