肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，患者一旦确诊，一般已发展为中晚期，错过了最佳的手术切除阶段，即使能进行手术切除，术后复发和转移率高达60%-70%，所以，患者不得不采用系统化的全身治疗。

　　目前，除了传统的放化疗，晚期肝癌的全身治疗还有靶向治疗和免疫治疗及联合治疗。

　　靶向治疗存在不足

　　肝癌的靶向治疗药物主要有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。

　　索拉非尼Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期(10.7个月 vs 7.9个月)，而客观缓解率为2%，整体不良反应率为80%。

　　仑伐替尼是目前不可手术的肝癌患者一线治疗的新选择，接受仑伐替尼治疗的患者生存获益与索拉非尼相当，而客观缓解率与疾病控制率均高于索拉非尼治疗。

　　瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的二线肝癌治疗数据显示，瑞戈非尼治疗客观缓解率为10.6%。

　　卡博替尼相比安慰剂能为患者带来更长的中位总生存期(10.2个月vs 8.0个月)和中位无进展生存期(5.2个月vs 1.9个月)。

　　虽然靶向治疗能不同程度地提高肝癌患者的中位总生存期和疾病控制率，但客观缓解率普遍偏低，不良反应率较高，容易耐药，这些局限性使得一些肝癌患者不得不中止靶向治疗。

　　PD-1/PD-L1抗体单药治疗疗效有限

　　近年来，免疫治疗因其疗效持久、广谱抗癌的特点越来越受关注，尤其是PD-1/PD-L1抗体。

　　2017年9月，FDA批准纳武单抗(Opdivo，O药)用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。Checkmate 040试验共纳入262例晚期HCC患者，客观缓解率为22%，疾病控制率可达64%。

　　2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗(Keytruda，K药)同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者。临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有18名(17%)有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，客观缓解率与纳武单抗相近，为16%。

　　尽管PD-1/PD-L1抗体免疫治疗相比于传统化疗、靶向治疗在肿瘤的治疗中表现出明显的优势：较高的客观缓解率和较低的不良反应率，但单药有效率仅为20%-30%，这同样限制了其临床应用。

　　为了进一步扩大能从PD-1/PD-L1抗体免疫治疗中获益的人群，临床研究者逐渐探索出了一条免疫联合靶向治疗的道路。

　　PD-1/PD-L1抗体联合靶向治疗：1+1>2

　　众所周知，靶向药的特点是起效快、特异性高，但是容易耐药，而PD-1/PD-L1抗体起效慢，但是一旦起效就不容易耐药，那么PD-1/PD-L1抗体与靶向药联合使用，会不会产生特异性高、起效快、疗效持久的效果呢?

　　2019年4月，美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗(Keytruda，K药)联合阿西替尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，其有效率达到了60%，12个月生存率高达89.9%，这是首个PD-1抗体联合靶向治疗方案获批，开启了免疫联合靶向治疗癌症的新时代。

　　GO30140临床试验数据显示，PD-L1抗体阿特珠单抗(Tecentriq，T药)联合贝伐单抗在未经治疗的肝癌患者客观缓解率为65%，疾病控制率达到了83%，其中14位有效患者中，10位疗效持续了6个月，其中的3位超过了12个月。

　　近期AACR大会上更新了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的研究结果，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　该项方案在2018年试验阶段有效率为66.7%，疾病控制率达到了惊人的100%。这项结果显示了免疫联合靶向药疗法在肝癌治疗上的光明前景，有望成为肝癌一线治疗。

　　了解了以上临床试验数据，想必许多患者对PD-1/PD-L1抗体联合靶向药物疗法充满了期待。

　　目前，国内已开展了多项PD-1/PD-L1抗体联合靶向药物治疗晚期肝癌的临床试验，对于那些不能手术或手术复发的晚期肝癌患者，不妨用下这种处于世界前沿的治疗方案，或许获益颇丰。