肝癌乃“癌症之王”，是全球第2大肿瘤死亡原因，每年肝癌死亡患者约75万例；全球每年新确诊的肝癌患者约78万例， 其中80%新发于亚洲国家。肝细胞癌约占原发性肝癌的85%~90%。早期肝细胞癌的治疗方法较多，但对于不可手术切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，医疗需求远未得到满足。

　　肝癌的治疗，近几年有显著进步。肝癌靶向治疗与免疫治疗，都是肝癌治疗的先进而有效的方法。随着靶向治疗及免疫治疗的兴起，肝癌治疗正迈向精准化时代。这些新疗法的效果，应该说是很“神奇”的，但是也遇到很多困扰。

　　现状：肝癌晚期一线治疗是靶向，免疫治疗位居二线

　　自2014年第一款PD-1（帕博丽珠单抗）获批肿瘤治疗以来，PD-1/PD-L1抗体类药物迅速扩展其适应症，可能使一些患者/家属误以为免疫治疗是万能的。因此，对于肝癌患者，应该如何科学地安排靶向治疗和免疫治疗的顺序呢？

　　根据目前的临床资料，一线治疗仍然只有靶向药物——索拉菲尼和仑伐替尼，PD-1/PD-L1为二线治疗推荐。同时，2018年9月，仑伐替尼在中国获批上市，用于晚期HCC一线治疗，成为除索拉菲尼之外的第二个肝癌一线治疗药物。REFLECT研究结果显示，接受仑伐替尼治疗患者的生存获益与索拉非尼相当。仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.4个月VS 3.7个月），总生存期无显著差异（13.6个月 VS 12.3个月）。对于中国患者来说，仑伐替尼的有效率和生存率都比索拉菲尼更优，为目前最佳一线治疗选择。

　　PD-1/PD-L1抗体类药物虽然热度不减且有持续升高，但是FDA只批准了二线治疗，而不是一线治疗。换句话说，目前还没有足够的临床数据表明，在新诊断为肝癌患者中直接使用PD-1/PD-L1的一线治疗会更有效。但从理论上讲，PD-1/PD-L1抗体类药物是免疫药物，在肿瘤的早期和中期，患者免疫功能尚未被肿瘤完全破坏时，应比晚期药物更有效。

　　未来：免疫联合靶向冲击一线地位，FGFR4靶向药物初露锋芒

　　目前的趋势是靶向治疗联合PD-1/PD-L1抗体药物，在肺癌领域更是联合化疗获批了一线治疗的适应症， PD-1抗体联合仑伐替尼已经获得了FDA对肾癌和子宫内膜癌一线治疗的突破性地位认可。目前PD-1联合靶向在肝癌中的治疗也在进行一线治疗方案的临床试验。

　　2018ASCO首爆K药联合乐伐替尼，疾病控制率100%；ASCO报道的结果显示，初治的患者有1例完全缓解。扩展组（初治患者）ORR为35%。剂量递增组的有效率为66.7%。疾病控制率达到惊人的100%，HBV的患者同样获益。疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。

　　免疫联合靶向在I期数据中显示出超强的有效性，目前K药联合仑伐替尼一线用于晚期肝细胞癌治疗的三期临床正在进行中，期待肝癌领域的下一个临床数据突破。

　　除了免疫联合靶向，肝癌领域FGFR4抑制剂的出现使得肝癌有望出现第一例真正意义上的靶向治疗药物。虽然肝癌治疗的靶向药物已经有索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗，但是我们都知道这些都是多靶点抑制剂，不同于狭义上理解的针对具体靶点的靶向药物。

　　HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型。FGF19-FGFR4的信号通路异常是导致癌症发生的一个重要原因。FGF19通过与它的受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。一部分HCC患者中FGF19基因出现扩增，导致FGF19-FGFR4信号通路被异常激活。

　　BLU-554是一种FGFR4的强效、高选择性小分子抑制剂。根据BlueprintMedicines在2017年欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）公布的I期初步临床数据，截止至2017年8月18日，38名经过多次化疗治疗的FGFR4驱动的HCC患者中，6例患者（16%）获得客观缓解，26例患者（68%）获得疾病控制，18例患者（49%）肿瘤负荷减少，5例未经过TKI治疗的患者，初步证据显示疾病控制期延长。BLU-554耐受良好，大多数不良反应为1-2级。BLU-554已获得美国食品和药物管理局授予的孤儿药资格。

　　肝癌对系统性化疗不敏感，靶向和免疫治疗药物的研发和上市使得肝癌系统性治疗不断突破和发展，极大延长不可手术的肝癌患者的临床生存时间，目前靶向序贯靶向/免疫，晚期肝癌患者中位总生存时间已经长达26个月以上（具体临床数据参考之前发文：肝癌应该首选PD-1联合靶向？还是应该先靶向后免疫？）；期待免疫联合治疗一线临床数据和新的靶向药物带来的新的突破。