靶向药物治疗因其针对性强，疗效优，不良反应小，成为肿瘤临床治疗的优选，目前几乎所有的癌症患者在疾病确诊后，都推荐进行基因检测，观察是否有可用的靶向药物。

　　当前肺癌相关EGFR靶向药

　　肺癌是靶向药物发展相对迅速和成熟的癌种，其中表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类靶向药物应用最为广泛，相比欧美人群，东亚裔肺腺癌人群表现出更高比例的EGFR突变频率(40%~50%)。使用EGFR-TKI进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为具有激活突变或重排非小细胞肺癌患者的首选治疗方案。

　　如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，首选推荐TKI类靶向药物治疗。目前第一代EGFR靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）；第二代TKI靶向药物主要为阿法替尼；第三代TKI药物主要为奥希替尼（AZD9291）。

　　2019ASCO会上专家指出，EGFR敏感突变的患者一线方案分为直接使用三代TKI奥希替尼或使用第一、二代TKI，当然一线使用三代TKI数据更好，而一线使用第一、二代后出现T790M阳性便可序贯使用第三代TKI。奥西替尼可以说是EGFR突变的最后防线，一旦耐药临床上目前尚无有效治疗手段。另外，第一、二代TKI耐药后无T790M突变也是临床治疗难题，此次ASCO会议提出了不同方案的解决办法，从不同角度切入来克服耐药，无论是新药的研发还是联合方案的提出，旨在进一步延长患者临床获益时间。

　　新药：U3-1402——对EGFR各突变亚型均有效，疾病控制率达100%（abstr 9010）

　　对EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案有限，但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3（ERBB3）表达，为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。

　　截至2019年2月25日，一期临床试验NCT03260491纳入了23例转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性，所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗；21例患者接受过奥希替尼治疗，10例患者曾接受过化疗。

　　结果表明，可评估的16例患者中，所有患者的肿瘤均有缩小，4例患者（其中2例C797S耐药突变）部分缓解，客观有效率25%，肿瘤控制率100%，有三例患者有效时间已经超过9个月，中位无进展时间和总生存时间仍不成熟。重要的是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

　　新药：JNJ-372——抗瘤谱广，对EGFR各突变亚型均有效（abstr 9009）

　　JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

　　试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。

　　58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。

　　总的来说，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。

　　联合：奥希替尼联合necitumumab有效率可达50%！（abstr 9057）

　　necitumumab是一种EGFR单克隆抗体，本研究评估了其联合奥希替尼在EGFRTKI耐药患者中的疗效。治疗方案为：奥希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根据既往治疗分为4个扩展队列（各18例患·）：

　　A）T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展

　　B）T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展

　　C）T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展

　　D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展

　　一共纳入了55个可评估患者，详细数据请看下表，结果表明，在接受第3代TKI耐药表现为T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins耐药中，使用该方案有效率可达到50%，在T790M+人群中，有效率也有40%。

　　联合：奥希替尼联合沃利替尼（abstr TPS9119）

　　符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗（必须包括奥希替尼）并有放射学进展。患者在28天的周期内，每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。

　　结果表明，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。

　　小结

　　对于肺癌的EGFR突变的患者来说治疗方案还是相对较多的，对于T790M阴性的患者，会有新药或者根据具体耐药突变选择其他的靶向治疗药物；针对T790M阳性且奥希替尼的耐药也有很多联用的方案可以继续治疗，相信随着医疗技术和新药研发的进步，耐药问题终会有一个更好的药物来代替。目前PD-1/PD-L1免疫联合化疗治疗TKI 耐药的 EGFR 突变型转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌也正在临床招募阶段，合适的患者可报名申请。