【病例分享】抗PD-1治疗晚期胆道癌：13个月持续有效

　　《金粉世家》导演李大为因罹患胆管细胞癌，因治疗无效于2018年4月10日在北京清华长庚医院逝世！享年47岁！

　　如此才华横溢的导演在47岁的年纪因胆管细胞癌离世，消息一出，万众哗然，让世人扼腕叹息。也使得更多的人关注到了这一发病率并不是太高的癌种“胆管癌”以及其治疗方式的现状和前景！

　　胆道癌简介

　　胆道癌

　　胆道癌包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤。相比于肺癌和消化道肿瘤，原发性胆道癌发病率并不是特别高，但近年来发病率逐年增高，且胆道恶性肿瘤预后极差。手术切除组一般平均生存期为13个月，很少存活5年。诊断时多为晚期，对于胆道癌中晚期患者而言，病情已经恶化严重，且肿瘤细胞多已出现扩散转移。此时，手术已经无法有效控制游离全身的肿瘤细胞，因此这部分患者不适合进行手术切除术；而对于不能手术的患者而言，目前尚缺乏标准的放化疗方案，对新的治疗方式出现的需求极为迫切。

　　抗PD-1/PD-L1药物简介

　　靶向PD-1受体或PD-L1配体的免疫疗法在多种实体瘤的治疗中给出了令人鼓舞的结果，捷报连连！自2014年美国食品药品监督局（FDA）首次批准PD-1药物用于黑色素瘤开始，目前全球已经有5个PD-1/PD-L1抑制剂药物在欧美、日本及我国香港批准用于多种实体癌症（肺癌、胃癌、肝癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌等）的治疗，是目前晚期肿瘤患者新的选择，能够有效延长无进展生存，临床缓解率也很高。以无有效突变的肺癌为例，抗PD-1/PD-L1药物使得晚期肺癌患者的5年生存期终于有了大幅度提高，从历史的4%提高到了16%。

　　令人遗憾的是，目前获批的适应症中尚未出现胆道癌，那么晚期胆道癌对于抗PD-1/PD-L1治疗的反应到底是怎样呢？

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　　这里，我们分享一位胆道癌患者，伴有微卫星不稳定性，接受PD-1检查点抑制剂治疗成功的案例。

　　病例简介

　　病人基本信息：

　　女性，24岁，2014年4月右上腹腹痛，影像学显示，肝脏多发病灶，直径达5厘米，肿块位于胆总管，疑似肝外胆管癌。 病理显示肿瘤细胞处于低分化状态，肠型和CDX-2、CK阳性，CK20阴性，CA19-9：979 U/ml，CEA：99 μg/l。CT显示可疑肺结节。结肠镜检查未发现食管、胃和肠有原发病灶，确认为肠型胆道癌。RAS基因突变检测为阴性。进行微卫星不稳定性（MSI）检测和错配修复蛋白（MMR）检测，显示微卫星高不稳定（MSI-H），MMR蛋白MLH1和PMS2的缺失。

　　治疗方案：

　　先采用全身化疗：奥沙利铂和氟尿嘧啶（FOLFOX-4）和帕尼单抗。初始治疗效果好，12个月后出现进展，后改用伊立替康为基础的FOLFIRI方案，联合贝伐单抗，没明显改善，后选择手术，进行肿瘤全部切除。组织病理学分析显示，胆囊管处有肠癌分化的原发肿瘤病灶，直径为3厘米，上皮周围有高级别上皮内瘤变（下图）

　　HE染色显示低分化腺癌，胆管和筛状生长模式和局灶性坏死

　　不幸的是，病人术后不久出现复发性疾病，伴有多个新的肝脏病变。全外显子组测序肿瘤突变负荷(TMB )高，与MSI-H一致，由于FOLFIRI方案联合贝伐单抗方案没有控制住疾病，考虑到患者MSI-H、TMB高，继而选择PD-1阻断剂派姆单抗（2 mg/ kg 体重， q21 天）。服用四个剂量的派姆单抗（K药）后，患者肝脏病灶出现部分缓解（下图），后继续使用，无任何自身免疫副作用，又继续使用4个剂量后，肝脏肿瘤负荷进一步减轻。目前，经过13个月的抗PD-1治疗最新CT显示病情稳定。

　　腹部磁共振成像在基线(A,B)和随访(C,D)

　　基线时，对比增强的T1加权成像（A）和弥散加权成像（B; b值= 800）显示多个肝转移。 病灶弥散加权成像的高信号表明活动性恶性肿瘤细胞过多造成了扩散限制。

　　在随访中，根据实体肿瘤免疫相关反应评估标准（irRECIST），对比增强T1加权成像（C）显示肝转移的部分缓解。弥散加权成像（D）的病灶等信号提示细胞增殖完全消退。

　　病例总结

　　一位MSI-H的胆道癌年轻女性患者的病例显示，微卫星高不稳定（MSI-H），错配修复蛋白（MMR）缺失，全外显子组测序发现肿瘤突变负荷（TMB）高，在化疗出现进展后，使用PD-1检查点抑制剂K药，出现了很好的治疗反应，病灶明显减小，经过13个月的抗PD-1治疗仍显示病情稳定。

　　胆道癌患者，即使在疾病快速进展的阶段，患者依然可以表现出对抗PD-1治疗的持续反应。

　　病例启示

　　该例胆道癌病例虽为MSI-H，但其他潜在的预测因子在该例胆道癌患者检查结果中是缺乏的，比如PD-L1，在这名患者中是没有检测到PD-L1的表达的。

　　虽然各种临床试验证明，肿瘤细胞增加和TIL表达PD-L1的患者应用抗PD-1/PD-L1抑制剂后表现出反应率增加的趋势。然而，通过IHC检测的PD-L1阴性表达并不意味着毫无反应。换句话说，并不是说PD-L1阴性，接受抗PD-1/PD-L1治疗就没有获益。包含该例患者在内的许多PD-L1阴性患者也获益于PD-1/PD-L1抑制剂治疗。因此，PD-L1并不能直接作为PD-1/PD-L1抑制剂有效性的唯一标志物。

　　抗PD-1/PD-L1治疗在胆道癌患者中的疗效和安全性仍需大样本量的研究加以证实；同样的，MSI水平与抗PD-1/PD-L1的疗效关系也有待进一步的研究确定。

　　现代医学对新出现的治疗方法秉承严谨的态度，要经过大量的临床研究验证有效性、安全性后，才能允许其进入临床实践。在胆道癌领域，抗PD-1/PD-L1免疫治疗的应用仍处在研究阶段，但其前景值得每一位患者期待。