胆囊癌/胆管癌患者要做哪些基因检测才能用抗肿瘤新药?

　　“基因”检测

　　在肿瘤靶向治疗和免疫治疗后来居上的今天，信息通达的癌症患者和家属会通过各种各样的渠道了解、考虑并尝试抗肿瘤新药。抛开那些主动或者被动“盲试”的情况，靶向治疗和免疫治疗药物的规范使用往往离不开一些特定检测。

　　胆道系统中的恶性肿瘤包括胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌以及壶腹癌，被统称为胆道癌。

　　胆道癌起病隐匿、确诊时疾病晚期比例较高。不能手术的晚期胆道癌患者可用的治疗选择局限于化疗，首选吉西他滨联合顺铂的化疗方案。当这种含铂化疗治疗失败后，由于后续的治疗方案难以有效地遏制肿瘤生长，再加上胆道系统梗阻引发的疼痛，晚期胆道癌患者的生存情况和生活质量都很不理想。

　　因为化疗效果不佳，不少患者开始积极了解和尝试能用于胆道癌治疗的靶向药。求医心切的患者更为激进，甚至会选择“盲试”新药。从原则上讲，这种做法隐含了相当大的风险和经济成本。

　　其实，同样的问题也在困扰着医生，只是医生和对医学有些了解的患者会采用检测生物标志物的方式来规避风险。

　　尽管在日常交流中我们会有意或无意的用“基因检测”的概念指代所有的检测，但实际上为了使用某种抗肿瘤新药而进行的检测既包括狭义的基因检测也包括采用免疫组化等手段在蛋白水平的检测。

　　检测归根结底是为了选择能用的抗肿瘤药物，但如果当前没有合适的候选药物，相关检测的必要性也就大打折扣了。

　　一类检测 ：MSI-H/dMMR

　　推荐理由：

　　相关药物已在中国上市

　　医学指南推荐

　　检测费用较低

　　当前已经上市并得到指南推荐的胆道癌用药其实只有PD-1抗体帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药/可瑞达)。该药物用于胆道癌的治疗是基于其2017年获批用于所有高度微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体肿瘤的适应证。

　　随后，美国国立综合癌症网络(NCCN)的肝胆肿瘤临床实践指南中建议，晚期不可手术的胆道癌(下图以胆囊癌为代表)患者可检测MSI/MMR状态。如果具有MSI-H/dMMR特征，患者可接受帕博利珠单抗治疗。

　　MSI-H/dMMR的检测有三种方法：免疫组织化学(IHC)法、PCR法、二代测序(NGS)法。其中，IHC法和PCR法应用较为成熟;NGS法检测费用偏高。患者可以根据自身经济水平考虑检测方式。

　　二类检测 ：PD-L1及TMB

　　推荐理由：

　　相关药物已在中国上市

　　PD-L1和肿瘤突变负荷(TMB)和MSI-H/dMMR相似，都是临床上提示免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。当用于PD-L1表达量较高或TMB较高(分数较高)的癌症患者时，PD-1/PD-L1抗体的治疗效果会有显著的提升。因此，这两个生物标志物也被用来指导用药的选择。

　　目前，已有2款进口PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)和1款国产PD-1抗体(特瑞普利单抗)在中国获批。虽然获批的适应证尚未涵盖晚期胆道癌，但这些已经上市的药物终归是比还处于研发阶段的药物更早用于临床。

　　然而，基于这两种生物标志物指导临床用药的研究支持力度略显不足，各种医学指南均未推荐晚期胆道癌检测PD-L1和TMB。但如果患者经检测为PD-L1高表达或者TMB较高，可以考虑使用PD-1/PD-L1抗体。

　　PD-L1检测通常采用IHC法且项目单一，检测费用相对较低;TMB检测项目众多，价格偏高。

　　三类检测： 其他

　　一个基本的原则是：

　　患者不应该为了检测而检测

　　如果既往文献报道一个生物标志物几乎不会在胆道癌中出现，那晚期患者检测该生物标志物的意义就非常有限了。另一方面，如果一个生物标志物对应的药物还处于研发阶段，要用上对应药物甚至要到美国去参加临床试验，那积极推动患者去检测该项目显然不合时宜。此类生物标志物的检测价值在于未来而非当下。

　　所以，我们仅针对具有用于胆道癌潜力的检测项目做简介。

　　FGFR 2融合。FGFR抑制剂是一类具有治疗晚期胆道癌潜力的药物。目前，有两款研发较为成熟的药物(BGJ398、ARQ 087)已经在临床试验中证实了对FGFR突变患者的治疗作用。但中国患者想要用上FGFR抑制剂还有相当长一段路要走。但值得一提的是，根据不同研究结果，约13%~20%的患者含有FGFR2融合突变。更多关于FGFR抑制剂的介绍请参看《FGFR将会成为晚期胆囊癌/胆道癌靶向治疗的下一个靶点么?》

　　其他生物标志物如IDH1/IDH2、MET、EGFR、BRAF、HER-2、PI3KCA等虽然有在进行临床试验，但根据现有的文献证据尚未体现出在胆道癌中作为疗效预测因子的潜力。

　　总结

　　检测提供影响决策的重要信息

　　对于患者而言，一种药物只有用和不用两个选择。如果不想全凭医生决策，患者自身终归要根据有限的知识做超出自己控制范围的决策。基因检测的本质只是为我们在决策前提供一些额外的信息，揭示那些可能影响未来的事实。

　　至于是否认可这些信息的价值，还是由患者自身决定。