经病理学证实的含纤维板层样 HCC、肉瘤样 HCC、胆管癌等成分;
影像学检查提示的门静脉主干癌栓、下腔静脉或心脏受累;
具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移,经研究者判断不适合入组;
具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据:
1) 颅内出血或脊髓内出血病史;
2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者;
3) 开始研究治疗前 6 个月内,发生过血栓形成或栓塞事件(无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外),或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤);
4) 开始研究治疗前 6 个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;
5) 开始研究治疗前 6 个月内出现过食管和/或胃静脉曲张出血;影像学检查发现的脾大,由研究者判断或进一步行胃镜以评估出血风险;
6) 开始研究治疗前 2 周内,使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);
7) 开始研究治疗前 10 天内,使用抗血小板药物治疗,如阿司匹林(> 325 mg/ 天)、氯吡格雷(> 75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等,或需要长期抗血小板治疗者;
在开始研究药物治疗前接受过以下治疗或药物:
1) 开始研究药物治疗前 4 周内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤,或需要在试验期间接受择期手术;
2) 开始研究药物治疗前 4 周内接受过肝脏局部治疗(包括经肝动脉栓塞 [TACE]、消融术、经肝动脉灌注化疗[HAIC]、经肝动脉放疗栓塞 [TARE]、放疗等);
3) 开始研究药物治疗前 2 周内接受过非靶病灶部位放疗;
4) 开始研究药物治疗前 6 周内接受过亚硝基脲、丝裂霉素 C;
5) 开始研究药物治疗前 14 天内接受过全身免疫刺激剂治疗(如胸腺肽、干扰素-α [IFN-α]、白介素-2 [IL-2])或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内(取二者中较长者);
6) 开始研究药物治疗前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松 > 10 mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况:使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防奥沙利铂所致呕吐、造影剂过敏);
7) 开始研究药物治疗前 4 周内接种过减毒活疫苗;
8) 开始研究治疗前 14 天内接受过静脉使用广谱抗生素治疗
6) 既往接受过抗肿瘤治疗的受试者必须所有治疗相关毒性恢复至 ≤ 1 级,且无需皮质醇激素治疗;如果既往抗肿瘤治疗相关毒性 > 2 级,经研究者评估不影响试验目的后可参与筛选;
严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏;
患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的受试者(如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,血管炎等),除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病受试者;
开始研究药物治疗前 5 年内,曾患有其他活动性恶性肿瘤,可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);
开始研究药物治疗前 6 个月内,出现以下情况:
1) 肝性脑病;
2) 急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术 、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;
3) 经 Fridericia 法校正的 QT 间期(QTcF)均值,男性 > 450 ms,女性 > 470 ms;
4) 存在任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素,如心衰、低钾血症、先天性长 QT 综合症、或正在使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物;
5) NYHA 心功能分级 ≥ II 级,或 LVEF < 50%;
6) 存在严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、II – III 度房室传导阻滞;
7) 肌钙蛋白 I 或 T > 2.0 × ULN;
8) 使用心脏起搏器;