前几日，Seagen和Genmab联合宣布，Tivdak（tisotumab vedotin）治疗复发或转移性宫颈癌成人患者的III期innovaTV 301研究达到了总生存期（OS）主要终点。研究结果显示，与单独化疗相比，在一线治疗期间或治疗后疾病发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者中，接受“first-in-class”的抗体偶联药物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin）患者的OS显著改善。此前，获得美国FDA加速批准上市，用于治疗在化疗期间或之后疾病仍进展的复发性/转移性宫颈癌成年患者。Tivdak是全球首个也是目前唯一一个治疗宫颈癌的ADC药物。
宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。据统计，我国宫颈癌每年新发约11万例，死亡近6万例。虽然手术、放疗和化疗等的综合治疗使早期宫颈癌患者的5年生存率达90%以上，但针对复发转移性宫颈癌患者缺乏有效的治疗手段，在化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者，现有的治疗选择仍然非常有限，ORR不足15%，虽然免疫治疗给宫颈癌患者带来生存获益，但帕博利珠单抗用于治疗化疗后进展的、PD-L1表达阳性(CPS≥1)的复发或转移性宫颈癌，其ORR仅为14.3%提示复发转移性宫颈癌的治疗仍需疗效更加高效的治疗方案。
Tivdak（Tisotumab vedotin）是一种靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC），通过靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）直接递送至癌细胞内，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。其中，组织因子(TF)一种是在包括宫颈癌在内的多种实体瘤上表达的细胞表面蛋白，与血管生成、肿瘤生长、转移以及不良预后相关，是ADC药物的理想靶标，可作为一种单药疗法或联合其他疗法，治疗复发和/或转移性宫颈癌、卵巢癌及其他实体肿瘤。
这次所宣布的研究是一项在既往接受过不超过2种全身治疗方案的复发性或转移性宫颈癌患者中，评估Tivdak对比研究者选择单独化疗的3期试验，拟纳入502例患者，是对innovaTV 204研究结果的补充。InnovaTV 301研究的结果会作为美国加速批准的关键确认性研究，并支持在全球的注册上市申请。
独立数据监查委员会在中期分析时确定总生存期（OS）超过预先规定的疗效阈值。研究者评估的关键次要终点无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也达到统计学显著性。
安全性方面，Tivdak所显示的安全性特征与既往研究提示的一致，未观察到新的安全性信号。
InnovaTV 301研究结果详细数据将会在后续医学会议上公布。
Tisotumab vedotin的获批是基于innovaTV 204试验结果。InnovaTV 204是一项单臂、全球性、多中心研究，纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，这些患者先前接受过双重化疗（联用或不联用贝伐单抗）但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。研究评估了tisotumab vedotin（每3周给药一次）的疗效和安全性。
结果显示，tisotumab vedotin治疗的客观缓解率（ORR）为24%，其中完全缓解率（CR）为7%（7例）、部分缓解率（PR）为17%（17例），疾病控制率（DCR）为72%。至少一次基线后扫描后，79%的患者靶区病变减少。中位随访10个月，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。大多数反应迅速，中位TTR（启动治疗至获得缓解的中位时间）为1.4个月，在前2个治疗周期内观察到活性。中位PFS为4.2个月，中位OS为12.1个月。6个月的PFS率为30%，6个月的OS率为79%。一般在前2个治疗周期内观察到治疗反应。
亚组分析表明，无论肿瘤组织学、先前接受过的疗法数量、对先前系统方案的反应、双重化疗联合贝伐单抗作为一线治疗，各亚组间的缓解率总体上是一致的。
安全性方面，研究中，最常见的治疗相关不良事件（≥20%）包括脱发、鼻出血、恶心、结膜炎、疲劳、干眼症。大多数为1/2级，28%的患者发生3/4级TRAE。
2022年ASCO大会公布了innovaTV 205研究第三个剂量扩展队列评估Tisotumab vedotin联合帕博利珠单抗一线治疗r/mCC患者的中期安全性和有效性结果，同样为宫颈癌患者带来了福音。
33例患者经TV联合帕博利珠单抗一线治疗（中位周期数为6）。截至2021年7月1日，TV 联合帕博利珠单抗的中位暴露持续时间为5.1个月，中位随访时间为12.2个月。32例可评估患者中确认的ORR为40.6%，其中5例（15.6%）完全缓解，8例（25.0%）部分缓解。中位缓解时间为1.4个月；中位DOR未达到。中位PFS为5.3个月；中位OS未达到。
最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为脱发（61%）、腹泻（55%）、鼻出血（49%）、结膜炎（46%）和恶心（46%）。≥3级TEAE的发生率为67%，最常见的是贫血、虚弱无力、低钾血症、丙氨酸转氨酶升高、白细胞减少、呼吸困难和急性肾损伤。整体不良反应安全可控。
Tisotumab vedotin治疗宫颈癌表现出优于标准治疗的持久疗效，安全性良好。
目前，再鼎医药已经启动了innovaTV 301在中国的扩展性研究，同时，国内多项宫颈癌临床研究也在开展，相信随着更多新药的上市，复发转移性宫颈癌的5年生存率会有大幅提升，我们期待更多临床数据的公布，为患者带来更多的选择和希望！
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