7月27日，武田宣布口服表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子（Ex20）抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib，TAK-788) 一线治疗Ex20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2试验因无效而终止。
图1. 源自武田官网
虽然上述武田一线治疗临床试验无效终止，但并未削弱EGFR Ex20ins的靶向治疗前景，目前在研的其他同类药物表现出良好的疗效和安全性。
早在2004年，EGFR Ex20ins在NSCLC首次被描述，作为EGFR第三常见突变，EGFR Ex20ins与经典的EGFR突变不同。Ex20ins并不直接影响ATP结合口袋，而是通过氨基酸残基的“尾部”刺激激酶结构域的结构性激活。通常在ATP结合口袋中起作用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）对Ex20ins的活性有限，如新一代药物奥西替尼，而且EGFR Ex20ins肿瘤的特征是基线时高发脑转移和骨骼转移的倾向，这表明EGFR Ex20ins患者的高度医疗需求并未得到满足。
EGFR Ex20ins NSCLC 患者的人群特征与经典 EGFR 敏感突变类型相似，亦好发于女性、非吸烟、腺癌患者。EGFR 20号外显子主要编码第762~823位置氨基酸，包含构成酪氨酸激酶结构域 C‑螺旋及其末端环状结构。在 20 号外显子正常的核苷酸序列中插入核苷酸，引起相应的氨基酸序列发生改变，则称为 Ex20ins。EGFR Ex20ins在EGFR突变的NSCLC中占5%~12%。
图2. EGFR 20外显子位置和结构
绝大多数的EGFR第20外显子的插入（高达90%）位于第766位氨基酸之后（发生在区域编码氨基酸766-775），形成远循环αC-helix和β4链激酶域，称为后端插入。而其他较少的插入发生在766位氨基酸之前（发生在区域编码氨基酸761-766），称为前端插入。所有的Ex20ins都触发αC-螺旋转化为活性构象，导致增殖信号独立和持续地转导到细胞核。
既往铂类药物化疗一直是EGFR Ex20ins患者的最佳治疗方案。近几年，新型选择性抑制剂正迅速进入EGFR Ex20ins治疗领域。表1显示了在此背景下新药物的相关研究，其中新型EGFR Ex20-TKIs和单克隆双特异性抗体是研究最活跃的药物。
表1. EGFR Ex20ins抑制剂治疗EGFR Ex20ins突变体晚期NSCLC的临床试验
ORR达60.8%！舒沃替尼治疗EGFR Ex20ins肺癌『同类最优』
除了以上介绍的临床试验药物外， DZD9008在既往接受过标准化疗的患者中展示出有前景的抗肿瘤活性、安全性良好。
DZD9008 是一种新型选择性、不可逆的口服EGFR/人表皮生长因子受体 2(HER-2)抑制剂。WU-KONG6是一项中国多中心II期关键注册临床研究，旨在评估舒沃替尼单药对于含铂化疗失败的、携带EGFR Ex20ins突变的NSCLC患者的疗效和安全性。此研究研究共纳入97例符合条件的患者进行疗效分析。截至2022年10月17日，独立影像评估委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（ORR）达60.8%。不论EGFR Ex20ins突变亚型、是否接受过PD-1/PD-L1治疗、既往治疗线数、年龄、性别和吸烟状态等因素，均观察到较高ORR；对基线伴有经治且稳定的脑转移患者ORR为48.4%。超过90%的患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶缩小，疾病控制率（DCR）达87.6%。至数据截止日期，64.4%（38/59）的患者仍处于持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，最长DoR已超过11.2个月。
图3. 源自2023 ASCO
图4. 目前EGFR Ex20ins治疗药物已获批或准备获批汇总
EGFR Ex20ins既往一直被认为是一个“不可用药的靶点”，铂-培美曲塞联合用药被认为是晚期疾病患者最有效的前期标准选择。直到最近几年，早期临床试验的初步数据表明，EGFR Ex20ins的靶向治疗是可能的，这为1-2%携带这种难以治疗的晚期NSCLC患者带来了新的希望。目前关于EGFR Ex20ins-TKIs的临床试验仍在有序开展中，期待更优的疗效造福更多患者。
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