作为全球首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞疗法，科济药业的CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率（ORR）为33.3%已惊艳世界，如今更加显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！此前，CT041被美国食品药品监督管理局（FDA）授予 “再生医学先进疗法” （RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2 （CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ），其1期临床试验中期分期结果荣登Nature Medicine （IF:53.44）杂志。
CLDN18.2是一种在正常胃细胞中发现的跨膜蛋白，是控制细胞间分子流动的上皮和内皮紧密连接的主要成分。CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。
因该靶点在正常组织中的高度特异性，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。
目前，国内外靶向Claudin18.2靶点的技术路线几乎囊括了所有主流方向：单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC。
Claudin18.2被寄予厚望，研发热度越来越高。
CT041是一种全球首创的、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。
2022年5月9日，CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！
总体ORR为 48.6%，后线治疗胃癌ORR可达61.1%
CT041的I期临床研究招募了经免疫组织化学证实的肿瘤组织表达 CLDN18.2且接受过至少一种治疗的晚期消化系统癌症成人患者，所有患者均已发生了转移，共49 名患者接受了CT-41输注。最初的 37 名患者被纳入本次中期分析，其中 28 名患者为胃或胃食管结合部（GC/GEJ）肿瘤，5 名为胰腺癌（PC），4 名为其他类型消化系统肿瘤。
37 名患者中有 36 名有可测量的靶病灶；其中，30 例（83.3%）患者出现肿瘤消退。本研究总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到 48.6% 和 73.0%，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）为 3.7 个月，6 个月时的总生存期（OS）率为 80.1%。胃癌患者总体的 ORR 和 DCR 分别达到 57.1% 和 75.0%，mPFS 为 4.2 个月，6 个月总生存率为 81.2%。既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。
安全性和耐受性方面，在剂量递增/递减阶段，首次输注后 28 天内未观察到预定义的剂量限制毒性，所有患者都经历了 3 级或更高的血液学毒性，主要为淋巴细胞绝对值减少。94.6% 的患者出现 1 级或 2 级细胞因子释放综合征（CRS），未报告 3 级或更高级别的 CRS 或神经毒性、治疗相关死亡或剂量限制性毒性。
CT041此次在后线胃癌患者中取得的疗效远远优于标准疗法。
在2022年ASCO大会上，CT041的两项研究成果同样振奋人心！
后线治疗胃癌ORR为 60%，后线治疗胰腺癌DCR 为80%
在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验的结果显示，截止2022年5月6日，共有14例患者入组，包括5例既往接受过至少两线系统治疗失败的GC/GEJ患者以及9例至少接受过一种前线治疗的胰腺癌患者。
在GC/GEJ患者的分组中ORR为60%，其中完全缓解（CR）1例。此外，胰腺癌患者中约80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。中位DOR及PFS均未达到。在DL1（2.5-3.0×108细胞）中观察到的ORR为16.7%，DCR为50%。在DL2（3.75-4.0×108）中观察到的ORR为33.3%，DCR为83.3%。
与历史治疗方案相比，CT041在既往接受多线治疗的胃癌患者中可能有显著的抗肿瘤活性改善。
后线治疗胃癌ORR为57.1%，DCR达78.6%
在中国进行的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的Ib/II期试验的安全性和初步疗效结果显示，截止到2021年12月22日，14例胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期，大多数患者（85.7%）之前接受过二线治疗或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。最后有13例患者可进行肿瘤评估，1例患者退出评估。
14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。中位随访时间为8.8个月，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。CT041在接受晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有显著疗效及可控的安全性。
Claudin18.2靶点作为肿瘤治疗领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点。国内已有多款claudin18.2产品进入临床试验阶段，除了CART产品CT041，还有单克隆抗体TST001、QLS31905、ASKB-589、LM-102及ADC和双抗药物等等。虽然暂未有针对此靶点获批上市的药物，我们相信随着临床试验的开展，会使越来越多的患者获益，期待靶向Claudin18.2新药或新疗法取得更大的突破！
*声明：本文旨在科普肿瘤医学和新药进展，任何重大医疗决策请前往正规医疗机构就诊。
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