胃癌是常见的恶性肿瘤之一。据最新统计数据，2020年全球胃癌发病率在所有肿瘤中位居第5位，死亡率位居第3位。我国是胃癌高发国家，发病率占全球43.9%，接近半数。其中48.28%为晚期，由于治疗方法有限，且胃癌高度异质性，这类患者预后较差，5年生存率较低，严重威胁国人的生命健康。HER2是目前胃癌唯一明确的精准治疗位点。

目前靶向HER2的药物主要有单克隆抗体、小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）和新型抗体等。

单克隆抗体类包括曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，这一类药物通过与受体胞外区结构域Ⅱ/Ⅳ结合，调控肿瘤细胞的增殖、转移、存活及新生血管生成来抗HER2。小分子TKI主要作用于HER2蛋白胞内区酪氨酸激酶区ATP结合位点，阻止HER家族二聚体形成, 抑制激酶区的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。ADC类药物是将抗体与细胞毒药物进行偶联，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。新型抗体如ZW25、KN026是靶向HER2的双特异性抗体，可同时结合HER2两个非重叠的表位：ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点），从而双重阻断HER2通路，增强肿瘤细胞表面HER2的清除，提高抗体介导的细胞毒作用。

HER2阳性的晚期胃癌经历了十余年的不断研究，各种药物层出不穷，患者生存期不断延长。目前多款HER2靶向新药前期临床数据给患者带来了新希望！

KN026是一款HER2双抗，2022 EMSO公布了KN026联合KN046用于治疗 HER2 阳性实体瘤的疗效及安全性的开放性及多中心的 II 期临床试验。

截至 2022 年 1 月 30 日，入组 31 名既往未接受系统性治疗的 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性 GC/GEJ 患者。在所有入组患者中，26 名患者 (83.9%) 为 HER2 IHC 3+，另外 5 名患者 (16.1%) 为 HER2 IHC 2+，FISH 阳性。19 名患者 (61.3%) 出现肝转移，4 名患者 (12.9%) 出现肺转移。

在27 名可评估的患者中，客观缓解率（ORR） 为 77.8%，疾病控制率（DCR） 为 92.6%。

KN026单药治疗后线治疗晚期HER2表达的GC/GEJ同样表现出良好的疗效和安全性。

在多中心、开放标签、双队列的Ⅱ期研究中，入组至少一线系统治疗后进展的晚期GC/GEJ患者，队列1为HER2高表达（IHC3+ 或 IHC 2+ /ISH+），队列2为HER2 低表达（IHC 2+ /ISH-, IHC 1+ 或 IHC 0/ISH-）。

截至2021年10月29日，共入组了45 例GC/GEJ患者，其中39例（队列1有25例，队列2 有14例）患者可进行有效性评估。在队列 1 中，客观缓解率（ORR）为 56%；DCR为72.2%，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，中位无进展生存期（PFS）为 8.3 个月，中位总生存期（OS）为 16.3 个月；队列 1 中14例患者此前接受过曲妥珠单抗治疗，其ORR为 50%，DOR为7.0个月，PFS为 5.5 个月，OS为 14.9 个月。在队列 2 中，ORR为14%，DOR为 6.2 个月，OS为9.6个月。

安全性方面，入组的45例患者全部纳入了安全性分析，在37例（82%）患者中观察到治疗相关的不良事件（TRAE）。最常见的TRAE（任何级别）为天冬氨酸氨基转移酶升高（12，27%）、丙氨酸氨基转移酶升高（9，20%）、皮疹（7，16%）、贫血（7，16%）及输液相关反应（7，16%）。4例患者（8.89%）报告了5次3级 TRAE，包括输液相关反应、肾鞘膜积液、输尿管狭窄、血压升高和肝功能异常（各1例）。未发生4级或5级TRAE。

无论是一线还是二线治疗，KN026均表现出优异的疗效和安全性。

2021年1月，FDA批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201或化疗。

结果显示：DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；

mOS：12.5 vs 8.4个月，降低了41%的死亡风险；

mPFS：5.6 vs 3.5个月，降低了53%的进展风险；

安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

在HER2阳性胃癌患者中，DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。同时，DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段。

 卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗一线治疗HER2阳性进展期胃癌或胃食管交界（G/GEJ）腺癌的剂量递增和扩大I期研究显示：

在2020年6月至2022年6月期间，共有31例患者入组，其中9例患者处于剂量递增阶段（3例患者分别接受吡咯替尼240mg、320mg或400mg），22例患者处于剂量扩展阶段。吡咯替尼的最大耐受剂量为320mg。在接受吡咯替尼320mg的25例患者中，13例（52.0%）出现≥3级不良事件（AE），6例（24.0%）因AE停止治疗。最常见的任何级别的AE是腹泻（96.0%），其次是呕吐（60.0%）、食欲下降（56.0%）和贫血（56.0%）。ORR和DCR分别为96.0%和100%。

卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗在HER2阳性G/GEJ腺癌一线治疗中显示出良好的疗效，且安全性可耐受，充分说明免疫联合HER2靶向药物给患者带来更大的生存获益。

目前，国内多款HER2双抗、小分子抑制剂及HER2 ADC药物正在开展临床试验，如KN026、FS-1502、MRG002、ZW25等。相信随着更多抗HER2药物研究数据的公布，HER2阳性晚期胃癌患者的整体疗效将更上一层楼。

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