前不久，美国FDA批准口服KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）上市，用于治疗至少接受过一种先前全身性疗法的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是继Lumakras（sotorasib）之后全球上市的第2款KRAS G12C抑制剂。此前，该产品获FDA授予突破性疗法资格认定。
KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，曾被认为是“不可成药”的难治靶点。大约30%的肿瘤患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌。全球约有13%的NSCLC患者存在KRAS-G12C突变（即12位的甘氨酸突变成半胱氨酸），在中国所有的肿瘤患者中KRAS-G12C突变率大概2-3%。这一突变类型治疗比较困难，对许多常用的治疗方案并不敏感，总体预后较差。
虽然KRAS的致癌原理早在1981年就已阐明，但由于 KRAS蛋白体积小，表面光滑——就像一个闪亮光滑的球，蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构。此外，激活状态下， GTP与 KRAS紧密结合，增加了抑制 KRAS激活的难度。因此，在过去40年都没有靶向KRAS新药问世。
随着adagrasib和sotorasib两款KRAS抑制剂的研发成功，亮眼的疗效数据使得国内外各大药企信心倍增，针对KRAS靶点亦是广泛布局。
Adagrasib是一款具有高度特异性的口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。
此次Adagrasib获批，是基于一项多队列KRYSTAL-1试验的最新临床数据。
多队列KRYSTAL-1试验评估Adagrasib作为单一疗法或与其他疗法联合用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的有效性及安全性。在注册II期研究队列A中，116名先前接受过铂类化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者每天两次口服600mg Adagrasib。研究人员旨在评估客观缓解率（ORR）、疾病控制时间（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）和安全性。
中位随访12.9个月，可评估疗效的112例患者客观缓解率（ORR）为43%，其中包括1例完全缓解（CR：1%）和47例部分缓解（PR：42%）。有41名患者疾病稳定（SD：37%），6名患者疾病进展（PD：5%）。疾病控制率（DCR）为80%。接近80%的患者肿瘤都有不同程度的缩小，甚至完全消失。
中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月。数据截止时，有一半应答者（n=24）正在进行治疗，33%（n=16）的患者保持治疗反应。
中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，6个月和12个月PFS率分别为52%和29%。
中位总生存期（OS）为12.6个月，6个月和12个月OS率分别为71%和51%。
研究人员进一步评估了Adgrasib在稳定CNS转移的经治患者的疗效。颅内ORR为33%，其中包括5例CR（15%）和6例PR（18%），17例SD（52%）。DCR为85%。中位颅内PFS为5.4个月，中位颅内病灶缓解时间可达11.2个月，Adagrasib对脑转移患者同样有效。
与既往研究一致，未观察到新的安全信号。113名患者（97%）发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是胃肠道相关事件和疲劳。大多数TRAE为1-2级（53%），43%患者出现3-4级TRAE。总体不良反应安全可控。
KRAS抑制剂的研发成功给患者提供了新的选择，也期待更多更优的疗效数据！
目前，Adagrasib正同步在国内开展临床试验，加快在中国的上市步伐。
此外，国内有多款KRAS抑制剂临床试验也在进行中，意味着患者可以有机会免费用上这类靶向新药。我们期待更多患者获益！
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