近日，诺华公司的CDK4/6抑制剂ribociclib在中国的2期桥接试验结果于2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上公布，与内分泌疗法联用，一线治疗绝经前或围绝经HR阳性HER2阴性侵袭性乳腺癌患者的2期临床试验中获得积极结果，与化疗相比，将患者的无进展生存期（PFS）提高近1年。
在乳腺癌中，HR+（激素受体阳性）、HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）是最常见的亚型，约占中国乳腺癌患者的60%。虽然HR+、HER2-乳腺癌相对预后较好，但由于中国乳腺癌筛查和早期确诊还不成熟，许多患者确诊时就已经存在远处转移。据SEER数据库统计，乳腺癌总体5年生存率达到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率仅29.0%，晚期患者的治疗还面临巨大的挑战，内分泌耐药后仍需更多的靶向药物来满足晚期患者的治疗需求。
CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因子，能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
Ribociclib（商品名为Kisqali）是一种选择性CDK4/6抑制剂。Ribociclib已于2017年3月获美国FDA批准上市，同年8月在欧盟获批。在中国，该产品也已递交了上市申请。
此前MONALEESA-3试验评估了Ribociclib联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。与安慰剂联合氟维司群组相比，Ribociclib联合氟维司群组的总生存期（OS）显著改善，中位OS分别为67.6个月 vs 51.8个月（HR为0.67；95%，置信区间：0.50-0.90），延长超15个月，刷新了CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌最长生存期记录。
此前国际多中心、双盲、安慰剂随机对照3期MONALEESA-7（绝经前）和MONALEESA-2（绝经后）研究结果提示，与内分泌治疗（ET）相比，ribociclib + ET初始治疗HR +/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）具有统计学的显著获益，并且在亚洲患者亚组中观察到与意向治疗人群（ITT人群）相似的趋势。
那么，Ribociclib联合内分泌治疗是否适用于中国人群？此次ribociclib的2期桥接试验，显示出了治疗中国人群具有同样优异的疗效和良好的安全性。
研究主要分为两个队列：绝经前患者（n=156）和绝经后患者（n=154）。
研究结果显示，无论患者绝经状态如何，与安慰剂 + 内分泌治疗相比，ribociclib + 内分泌治疗均延长PFS。在绝经前队列：与对照组相比，ribociclib + 非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI） + 卵巢功能抑制剂（OFS）组中位PFS延长12.9个月（27.6个月 vs 14.7个月）。在绝经后队列：ribociclib + 来曲唑组对比安慰剂组的中位PFS分别为未达到 vs 18.5个月。
两个队列的ribociclib联合内分泌治疗组较对照组组均客观缓解率（ORR）提高，
绝经前队列显示，ribociclib + NSAI + OFS组较对照组组的ORR提高（53.6% vs 38.5%）；绝经后队列显示，ribociclib + 来曲唑组较对照组组的ORR也提高（60.3% vs 49.3%)。
该桥接研究中ribociclib的总体安全性特征与已知不良反应相似，与全球研究（MONALEESA-2，7）保持一致。其主要分析结果充分显示出其与内分泌治疗联合用于中国HR+/HER2−晚期乳腺癌患者同样具有较好的安全性和有效性。
目前国内已有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利三款CDK4/6抑制剂获批用于HR阳性、HER2阴性乳腺癌的治疗，但整体治疗费用昂贵，很多患者无力承担。
国内外已上市CDK4/6抑制剂
值得欣喜的是，目前国内仍有多款CDK4/6抑制剂在开展相应临床试验，可以大大减轻患者经济负担，而且在研药物也表现出优异的疗效和良好的安全性。
FCN-437c是一种口服、强效、高选择性、全新结构的CDK4/6 抑制剂。FCN-437c首次人体Ⅰ期试验共纳入17例患者，16例（94.1％）和13例（76.5％）曾接受内分泌治疗和化疗。450 mg剂量组中的两例患者发生了剂量限制性毒性（DLT），分别为4级血小板减少症和4级中性粒细胞减少症，在其他剂量水平上均未观察到DLT。在15例可评估患者中有9例（60.0％）疾病稳定，由于随访时间短，PFS和OS的数据尚未成熟。III期临床研究（FCN-437c 200mg）正在开展。
吡罗西尼作为一个全新结构的CDK4/6抑制剂，单药针对多线治疗失败的晚期乳腺癌患者观察到明显疗效。临床前研究结果表明，吡罗西尼具有独特的药代动力学特征，能够有效通过血脑屏障，对乳腺癌脑转移的患者和脑癌患者预期会产生良好疗效。目前正在开展3期临床研究。
BPI-16350是一种具有全新结构的CDK4/6抑制剂，能特异性地和CDK4/6结合而抑制其激酶活性，抑制癌细胞增殖、转移等相关的信号传导，将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。BPI-16350用于乳腺癌适应症治疗的药品3期临床试验正在开展。
毫无疑问，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗给患者带来了显著的生存获益。随着CDK4/6药物临床可及性的提高，CDK4/6抑制剂的应用将更加广泛。我们相信CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗会让患者的生存获益更大，让患者的生存质量更好！
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