在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上信达生物以口头报告形式公布了KRAS G12C抑制剂IBI351（GFH925）单药治疗晚期实体瘤患者的 Ia 期研究 (NCT05005234) 的更新结果。疗效数据令人鼓舞，IBI351后线治疗非小细胞肺癌患者客观缓解率（ORR）为50.9%，疾病控制率（DCR）为92.7%。
KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，是RAS家族GTP激酶的一种。KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶 (small GTPase) ，是细胞生存和生长的重要调节蛋白。它是一个调节细胞生存和生长的“总开关”，在结合 GTP（鸟苷三磷酸）时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的 GTP 被水解成 GDP（鸟苷二磷酸）后，RAS 变回失活状态。
正常情况下，KRAS 活化后，会马上失活。致癌突变的 RAS 蛋白，包括 KRAS G12C 蛋白，都表现出 GTP 酶活性的受损，使其更倾向于停留在 GTP 结合状态，导致 RAS 蛋白持续激活，进而不断激活下游靶点如 RAF、MEK 及 ERK 等，使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。
大约30%的肿瘤患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌，最常见的突变位点是第12、13和61位密码子，其中以第12位密码子的突变最为常见。在中国人群KRAS G12C的突变频率在非小细胞肺癌约2-5%，结直肠癌约2.5%。这一突变类型治疗比较困难，对许多常用的治疗方案并不敏感，总体预后较差。
目前全球仅2款KRAS抑制剂分别为：Sotorasib（AMG-510）和adagrasib (MRTX849)，获批适应症均为用于治疗至少经过一种系统性治疗失败的、携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前国内尚无针对此靶点的药物获批。
IBI351优异的表现，将给国内患者带来新的选择！
IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRAS G12C 抑制剂，通过不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
这项 Ia 期临床研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。
截至2022年7月29日，共纳入67例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤患者，其中61例非小细胞肺癌患者，5例肠癌患者，1例胰腺癌患者。近50%的患者既往接受过2线及以上治疗，肺癌患者中37.7%基线存在脑转移。
在55例疗效可评估的非小细胞肺癌人群中，客观缓解率（ORR）为50.9%，疾病控制率（DCR）为92.7%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。低剂量组即显示持续肿瘤缓解，最长治疗持续时间已达8.9个月（450mg QD剂量组），且仍在持续治疗中。中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存时间（PFS）均未达到。
600mg BID剂量组 (RP2D推荐剂量) 呈现更优的疗效，在21例可评估受试者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为61.9%(13/21)和100%。
共5例晚期结直肠癌患者接受了 IBI351治疗，其中3例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为40%和60%。1例胰腺癌受试者，首次肿瘤评估即达到部分缓解（PR），截止日期前仍在治疗中。
安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好, 各剂量组未观察到DLT事件，MTD未达到。共有92.5%（62/67）的受试者发生药物相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、转氨酶升高、胆红素升高, 瘙痒和乏力。19.4%的受试者发生≥3级TRAEs，无导致死亡以及导致治疗终止的TRAEs发生。
IBI351单药在既往标准治疗失败或不耐受的携带KRASG12C 突变的晚期肺癌、结直肠癌及胰腺癌患者中展示出良好的安全性耐受性及令人鼓舞的疗效信号。IBI351单药针对携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌的II期研究正在进行中，我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新，也期待更多的患者获益。
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