越来越多的临床数据表明，PD-L1的表达是预测PD-1抑制剂疗效的重要生物标志物。一般情况下，PD-L1表达量越高，PD-1抑制剂疗效可能越好。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）的非小细胞肺癌（NSCLC）指南中指出，如果患者PD-L1表达量TPS≥50%，则推荐一线使用帕博利珠单抗（K药），但如果仅是表达阳性，TPS≥1%，则推荐二线使用帕博利珠单抗。

　　这些充分说明PD-L1高表达对晚期肺癌患者应用免疫疗法具有决定性作用。

　　然而，真实世界中PD-L1高表达的患者毕竟是少数，那PD-L1低表达或者不表达的晚期肺癌患者就不能用PD-1/PD-L1抑制剂了吗？

　　临床数据告诉你：答案是否定的。

　　K药单药治疗，PD-L1低表达患者总生存期显著延长

　　KEYNOTE 042是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验，用于探究PD-L1表达水平对疗效的影响及PD-L1低表达的患者使用K药能否获益。

　　该试验共纳入3428例无EGFR、ALK突变的初治晚期NSCLC患者，分为K药组和化疗组，各组根据PD-L1表达情况分为3个亚组。

　　中位随访时间为12.8个月。

　　亚组分析结果如下：

　　K药 vs 化疗：

　　中位总生存期（mOS）：

　　PD-L1 TPS≥50% 20.0个月vs 12.2个月

　　PD-L1 TPS≥20% 17.7个月vs 13.0个月

　　PD-L1 TPS≥1% 16.7个月vs 12.1个月

　　2年总生存率：

　　PD-L1 TPS≥50% 45% vs 30%

　　PD-L1 TPS≥20% 41% vs 30%

　　PD-L1 TPS≥1% 39% vs 28%

　　中位持续应答时间：

　　PD-L1 TPS≥50% 20.2个月vs 10.8个月

　　PD-L1 TPS≥20% 20.2个月vs 8.3个月

　　PD-L1 TPS≥1% 20.2个月vs 8.3个月

　　以上数据显示，PD-L1表达水平越高，使用K药获益的可能性越高。但不可否定的是，与传统化疗相比，PD-L1低表达的晚期肺癌患者使用K药能显著延长患者生存期，2年生存率也明显提高。这些充分说明，无论PD-L1表达状态如何，一线应用K药治疗均可获益。

　　K药联合化疗，PD-L1低表达患者总生存期提高70%

　　KEYNOTE 189是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在比较K药联合化疗vs化疗一线治疗晚期NSCLC的有效性。该试验共纳入616例晚期NSCLC患者，按照2：1的比例随机分为K药+培美曲塞+铂类组和安慰剂+培美曲塞+铂类组。

　　研究结果显示，与安慰剂组相比，K药+化疗组的mOS延长了一倍以上（22个月 vs 10.7个月），中位无进展生存期（mPFS）也明显延长（8.8个月 vs 4.9个月），客观缓解率（ORR）提高了近3倍（47.6% vs 18.9%）。

　　亚组分析结果如下：

　　K药+化疗 vs 化疗

　　总生存期（OS）：

　　PD-L1 TPS≥50% 未达到vs 10.1个月

　　PD-L1 TPS1%-49% 21.8个月vs 10.1个月

　　PD-L1 TPS<1% 17.2个月vs 10.2个月

　　12个月总生存率：

　　PD-L1 TPS≥50% 73% vs 48%

　　PD-L1 TPS1%-49% 71.5% vs 50.9%

　　PD-L1 TPS<1% 61.7% vs 52.2%

　　在PD-L1表达阴性的人群中，相比于单用化疗，K药联合化疗同样能明显延长生存期。

　　K药联合化疗，PD-L1低表达患者疾病缓解率提高20%以上

　　KEYNOTE 407临床试验是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，共纳入559例未经系统治疗的晚期NSCLC患者，按照1：1的比例分为K药+化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组和安慰剂+化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组。

　　研究结果显示，与安慰剂组相比，K药联合化疗组mOS显著延长（15.9个月 vs 11.3个月），mPFS明显延长（6.4个月 vs 4.8个月），ORR提高了23%（58% vs 35%），K药联合化疗组患者获益更多。

　　亚组结果分析显示：

　　K药联合化疗 vs 化疗：

　　中位无进展生存期（mPFS）：

　　PD-L1 TPS≥50% 8.0个月vs 4.2个月

　　PD-L1 TPS1%-49% 7.2个月vs 5.2个月

　　PD-L1 TPS <1% 6.3个月vs5.3个月

　　客观缓解率（ORR）：

　　PD-L1 TPS≥50% 60.3% vs 32.9%

　　PD-L1 TPS1%-49% 49.5% vs 41.3%

　　PD-L1 TPS <1% 63.2% vs 40.4%

　　1年总生存率：

　　PD-L1 TPS≥50% 63.4% vs 51.0%

　　PD-L1 TPS 1%-49% 65.9% vs 50.0%

　　PD-L1 TPS <1% 64.2% vs 43.3%

　　PD-1抗体联合化疗能明显延长晚期肺癌患者总生存期，PD-L1表达水平越高，疗效越好，对于PD-L1低表达或不表达的患者同样可以获益。

　　12个临床试验数据荟萃分析：无论PD-L1表达如何，肺癌患者应用PD-1/PD-L1抑制剂均可获益

　　这是一个大型系统回顾研究，共纳入12个临床3期试验，综合分析了NSCLC患者一线使用PD-1+化疗与PD-1单抗或化疗的疗效比较。研究中共有9236例晚期NSCLC患者。

　　汇总结果显示：

　　1. PD-L1 TPS≥50% 免疫联合化疗的mPFS明显优于化疗或免疫单药，mOS免疫联合化疗及K药组都明显优于化疗组；

　　2.PD-L1 TPS 1%-49% K/T药联合化疗的OS及PFS（HR=0.55-0.68）均优于化疗组

　　3. PD-L1 TPS <1% 免疫联合化疗疗效明显优于化疗（HR：0.69-0.74），mOS K/T药联合化疗疗效明显优于化疗（HR=0.60,0.83）。

　　以上数据表明，PD-L1表达阴性的患者，无论是总生存OS还是无进展生存PFS，免疫联合化疗较化疗均得到的极大的提升。

　　大量的临床数据和分析给出了一致的答案，无论PD-L1表达状态如何，应用PD-1单药治疗或者PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗均可以使晚期肺癌患者获益。当然，对于这部分患者，一线使用PD-1/PD-L1治疗，需要选择联合化疗的方案，最大程度提高临床获益。

　　目前，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肺癌治疗的应用还在探索中，既往的临床数据使我们有理由相信会有越来越多的晚期肺癌患者获益，延长生存期。