9、受试者必须提供研究治疗前新鲜获取或24个月内的归档肿瘤组织标本(优先使用最接近本研究的归档样本),如无法获得归档标本,须在研究治疗前28天内活检采集标本(不接受骨活检标本、细针穿刺活检及胸腹水样本、也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检);如受试者筛选期获得既往肿瘤组织标本时间超过24个月,与申办方医学经理沟通后决定是否接受。
既往使用过免疫检查点激动剂治疗(如CD137激动剂),或使用过免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等);
既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外,如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);
高血压危象或高血压脑病病史;
具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据:
1) 颅内出血或脊髓内出血病史;
2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者(如中央型肺鳞癌);
3) 开始研究治疗前6个月内,发生过血栓形成或栓塞事件,或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤);
4) 筛选前1个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;
5) 开始研究治疗前2周内,使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);
6) 开始研究治疗前10天内,使用抗血小板药物治疗,如阿司匹林(>325 mg/天)、氯吡格雷(>75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等;
7) 开始研究治疗前7天内,进行粗针穿刺活检或其他小手术,不包括血管输液装置的放置;
既往接受抗血管生成疗法时,出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外);
开始研究治疗前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗(包括未上市试验药物的治疗);以下情况也需排除:开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;开始研究治疗前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;开始研究治疗前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗(如胸腺肽、干扰素、白介素-2)或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内(取二者中较长者);
已知具有脑脊膜转移,或无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移,表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者,如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前
停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定,则可以入组研究;
患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,血管炎等),除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者;
开始研究治疗前5年内,曾患有其他活动性恶性肿瘤,可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);
开始研究治疗前6个月内,出现以下情况:心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为II级以上(含II级)的心功能不全;
开始研究治疗前6个月内,有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;
目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;
目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎,局部放疗引起的除外;
存在无法控制的肿瘤相关疼痛(需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶,如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移),如适合,应在筛选前考虑局部治疗);
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);
梅毒抗体阳性;
有活动性肺结核,或既往有肺结核感染史但经治疗未能控制者;
HBsAg阳性或HBcAb阳性,且HBV-DNA>500 IU/mL或高于研究中心检测下限(仅当研究中心HBV-DNA检测下限高于500 IU/mL时);HCV-Ab阳性,且HCV-RNA高于研究中心检测下限。